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Impurezas en antibióticos de fermentación y semisíntesis

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Los antibióticos que existen en el mercado se fabrican por síntesis química, por fermentación, o bien por un proceso combinado que incluye fermentación y uno o varios pasos sintéticos adicionales, dando lugar a los antibióticos de semi síntesis.

El perfil de impurezas de los antibióticos depende en gran medida del proceso de fabricación, así como de los microrganismos involucrados, en el caso de los antibióticos de fermentación y semi fermentación. En general, las impurezas de un producto obtenido por fermentación son más complejas y menos predecibles que las de un producto puramente sintético ya que para la síntesis de los primeros se emplean sistemas biológicos menos predecibles y controlables que las reacciones químicas directas.

Dada la complejidad estructural del perfil de impurezas en antibióticos de fermentación y semi fermentación, las directivas ICH Q3A e ICH Q3B de impurezas orgánicas en sustancia activa y producto terminado no se suelen aplicar a estos productos. Tampoco aplican las directrices VICH GL10 / GL11, que establecen umbrales para la identificación, notificación y cualificación de impurezas en sustancias activas fabricadas por síntesis química.

Sin embargo, la “Directriz sobre el establecimiento de especificaciones para las impurezas relacionadas en antibióticos” (EMA, 2012) está específicamente diseñada para proporcionar umbrales de identificación y cualificación de las impurezas relacionadas con antibióticos cuya sustancia activa se produce por fermentación o semi-síntesis. También aplica en los productos en los que la sustancia activa consiste en una mezcla de compuestos estrechamente relacionados, donde puede ser difícil aplicar umbrales generales para cada componente.

Los límites para los residuos del proceso de fermentación, residuos del microorganismo productor, medios de cultivo, sustratos y precursores se recogen específicamente en la monografía general de ‘Productos de fermentación’ de la Farmacopea Europea, que aplica a las sustancias fabricadas por fermentación, pero no a las fabricadas mediante semisíntesis. En este sentido, cabe destacar que cuanto más corta sea la ruta sintética tras la fermentación y cuanto más complejo sea el material de partida fermentado, mayor será la relevancia de la monografía general de farmacopea en los antibióticos de semi fermentación.

La siguiente tabla muestra las especificaciones generales propuestas en la directriz de la EMA, (2012), tanto para los antibióticos de fermentación como para los de semi síntesis.

Especificaciones generales para impurezas en antibióticos de fermentación y de semi síntesis (EMA, 2012).

* 0.5% para impurezas con estructura estrechamente relacionada con el antibiótico de partida

  

Según esta directriz (EMA, 2012), para los antibióticos peptídicos se aplicarán los umbrales proporcionados por la Farmacopea Europea de péptidos sintéticos, si bien estos umbrales no se aplicarán a péptidos modificados. Por otra parte, para sustancias activas en medicamentos veterinarios se aplicarán los umbrales VICH GL 10 de comunicación, identificación y cualificación (de 0.10%, 0.20% y 0.50%, respectivamente). En el caso de los perfiles de impurezas muy complejos o cuando dos impurezas son muy similares y no es factible la separación total, podrá proponerse un límite para una combinación de picos no resueltos.

Al igual que sucede en la cualificación de impurezas orgánicas, existen varios criterios para evaluar el perfil toxicológico de las impurezas fuera de especificación en antibióticos de fermentación o de semisíntesis. Entre ellos destacan la revisión de los datos disponibles en literatura científica, la comparación con los niveles o perfiles de impurezas de productos ya aprobados en la UE, el desarrollo de pruebas preclínicas con la impureza o el estudio del metabolismo de la sustancia activa. La revisión toxicológica de estos datos y el correspondiente análisis de riesgo permitirá proponer límites específicos basados en la toxicidad intrínseca de cada impureza.

En Azierta, consultoría de ciencia y salud, contamos con un equipo de toxicólogos expertos especializados en el establecimiento de especificaciones en productos antibióticos en base a su perfil toxicológico. Más información de nuestros servicios.

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