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ICH Q3D Productos difíciles de evaluar

dificil de evaluar

En diciembre de 2014 se publicó la ICH Q3D Guideline for Elemental Impurities y entró en vigor en Europa en junio de 2016 para los medicamentos de nuevo registro, y en diciembre de 2017 para medicamentos ya autorizados.

El objetivo principal de esta directiva es limitar y controlar el contenido de impurezas elementales, o comúnmente denominados “metales pesados” en los medicamentos. Para ello la ICH Q3D propone dos enfoques diferentes:

  1. Enfoque por componentes: Es necesaria una recopilación o generación de la información de cada uno de los componentes de la formulación.
  2. Enfoque de producto terminado: Es necesario procederá al análisis de muestras representativas del producto terminado.

Un año después, hacemos un repaso general de qué ha supuesto esta normativa en distintos productos farmacéuticos, qué problemas han surgido y cómo se han podido resolver. Para ello vamos a revisar todos los productos que han sido difíciles de evaluar con la ICH Q3D separándolos según su vía de administración.

Clasificación de productos difíciles de evaluar en la ICH Q3D según su forma farmacéutica

Formas sólidas

En formas sólidas orales de baja ingesta diaria, comprimidos y capsulas, el enfoque por componentes y de producto terminado pueden combinarse y complementarse perfectamente.

El enfoque por componentes (con información de los fabricantes/proveedores) ha mostrado resultados satisfactorios y una gran relación cumplimiento/coste en la implementación.

Por lo general, los componentes sintéticos, derivados de planta y/o derivados animales han demostrado bajo riesgo. Se han observado complicaciones cuando algunos excipientes y API minerales (citrato férrico, carbonato cálcico, dióxido de titanio, aluminio magnesio silicato “bentonita” …) se utilizan en altas proporciones en la formulación y se combinan con ingestas diarias altas. Estos componentes han presentado problemas a la hora de tener en cuenta la posible variabilidad entre lotes y además, presentaban una cantidad importante de impurezas elementales. En la mayoría de los casos, el problema se ha resuelto estableciendo especificaciones y controles en rutina. Sin embargo, en los casos más extremos se han ocasionado retiradas, cambio de proveedores e incluso restricción de uso en ficha técnica para reducir la posología.

Formas parenterales e inhaladas

En parenterales de baja ingesta diaria (liofilizados) el enfoque por componentes también ha sido satisfactorio, aunque ha habido ciertas dificultades a la hora de recopilar la información. Por lo general, al inicio de la implementación era difícil obtener la información de las impurezas de clase 3 (Li, Sb y Cu) que son obligatorias para esta vía. Además, algunos proveedores se han ceñido estrictamente a los límites de la vía oral, y esos límites muchas veces no son suficientes para demostrar cumplimiento, ya que los productos parenterales tienen límites permisibles más bajos. Esto ha podido resolverse sin problemas enfocando la evaluación a producto terminado (analizando el producto), o generando la información de los componentes para los cuales faltaba o había información incompleta (analizar el/los componentes). Con la implementación más avanzada, la recopilación de información ya no era tan compleja y el enfoque de componentes ha dado muy buenos resultados.

Un caso parecido es el de productos inhalados. En general ha sido complicado recopilar la información de todas las impurezas de clase 3, y aunque los límites permisibles son los más restrictivos de todos, la ingesta diaria de estos productos suele ser también muy baja, y esto se compensa en la evaluación acorde a ICHQ3D. En este tipo de productos la estrategia “híbrida” (combinación de enfoque componentes y análisis de producto final) ha sido la solución más satisfactoria.

Formas tópicas y otras vías de administración

En productos tópicos (y otras vías diferentes de oral, parenteral o inhalatoria). La vía de administración ha supuesto una dificultad añadida, ya que la ICHQ3D a día de hoy sólo ha publicado valores de PDE de las impurezas por vía oral, parenteral o inhalatoria. Y aunque hay pautas para evaluar dichos productos, no son suficientemente detalladas y requieren interpretación. También ha habido cierta dificultad a la hora de obtener información completa y especifica de componentes de grado cosmético (vaselinas, ceras…) o grado alimenticio (aromas y saborizantes). Por lo general, este tipo de productos han sido mejor enfocados a producto terminado.

Puntos generales a considerar

La limitación de los datos de los fabricantes/proveedores es determinante en productos de alta ingesta (soluciones orales, granulados efervescentes, parenterales de gran volumen, etc.). Además, la evaluación en producto terminado se convierte en un desafío analítico, ya que en casos de muy altas ingestas se requieren límites de detección del orden de partes por billón (ppb) y nos encontramos al límite de la técnica. A esto, habría que sumarle el efecto matriz en muestras de mucho contenido mineral (NaCl, fosfatos, etc.).

Los productos de altas dosis (parenterales de gran volumen, hasta 2L/día), ha sido mejor enfocarlos por componentes, debido a la imposibilidad analítica antes mencionada. Y en la mayoría de los casos ha habido que generar la información para cada uno de los componentes de la formulación. Cabe destacar que en algunos excipientes y API de origen mineral (NaCl, KCl, MgSO4…) ha habido que poner especificaciones para controlar el contenido de impurezas elementales, originando cambios en procesos y variaciones de CEP.

Por último, ha habido casos en los que no era factible aplicar ninguna medida para reducir el contenido en impurezas elementales. Estos casos son muy aislados y se corresponden con productos destinados a un uso muy puntual (por ejemplo, un evacuante intestinal para preparar una colonoscopia). En estos casos, se ha optado por realizar una justificación toxicológica para, tal y como propone la ICH Q3D, proponer un nivel de aceptación superior al establecido para el resto de productos farmacéuticos. Esto, como es lógico, debe realizarse como última opción y presentarse a las Autoridades Sanitarias correspondientes para su aprobación.

Conclusiones

Como conclusión, los problemas o productos más complicados se pueden clasificar en 3 tipos:

  • Problema documental (dificultad en recopilación de la información adecuada): Su solución ha sido analizar o bien el producto o los componentes de los cuales no se obtenía la información. Este tipo de problema ha ido disminuyendo con el tiempo y ahora se podría considerar algo residual.
  • Problema analítico (dificultad de desarrollar un método capaz de demostrar ausencia de impurezas al nivel exigido): Este problema tiene una solución más compleja, ya que algunos casos se ha forzado el método analítico y en otros la estrategia de análisis de componentes ha permitido descartar la aportación del agua (normalmente WFI, que se considera exenta de impurezas elementales).
  • Problema de cantidad de impurezas (resultado por encima del límite de control y por encima del límite permitido): Estos casos siempre han estado relacionados con la presencia de componentes minerales en cantidades altas e ingestas diarias elevadas. En este grupo no ha habido una solución única, ya que cada caso se ha tenido que estudiar en profundidad de forma individualizada.

 

En Azierta, diseñamos y desarrollamos planes de acción personalizados para la implementación de la normativa ICH Q3D gracias a un equipo de toxicólogos acreditados por EUROTOX, AETOX y ERT. Visita nuestros servicios para más información.

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