Los disolventes utilizados en la industria farmacéutica son generalmente compuestos orgánicos volátiles que están involucrados en multitud de procesos de síntesis y purificación de API, excipientes y medicamentos. Su utilización es esencial ya en muchos casos permiten mejorar los rendimientos y selectividades de los procesos, facilitan las etapas de purificación e incluso determinan algunas características del producto, tales como la forma cristalina, la pureza y la solubilidad. Sin embargo, también es fundamental la identificación de los residuos que puedan aparecer dada la toxicidad de algunos disolventes y la posible modificación de la eficacia del fármaco.
Dada la importancia de limitar y controlar los disolventes residuales en producto terminado se ha desarrollado una regulación específica como la guía ICH Q3D de disolventes residuales (EMA/CHMP/ICH/82260/2006) y también monografías en las farmacopeas americana (USP 467) y europea (Capítulo 5.4).
La guía ICH Q3C proporciona umbrales toxicológicos para definir la cantidad máxima diaria de disolvente que se puede ingerir, definidos como PDE (del inglés “Permitted Daily Exposure”). Según esta guía, los disolventes se pueden clasificar en tres categorías atendiendo a su toxicidad. Los disolventes de la clase 1 son compuestos potencialmente carcinógenos y con efectos tóxicos para el medio ambiente. Se recomienda evitar su uso, no obstante, la guía recomienda límites de seguridad para cuando su utilización resulte imprescindible. También proporciona límites de seguridad para algunos disolventes de clase 2, que presentan potencial carcinógeno no genotóxico y posibles efectos neurotóxicos o reprotóxicos. Los disolventes de la clase 3 tienen un potencial tóxico bajo, con resultados negativos en estudios de genotoxicidad y baja toxicidad en estudios de toxicidad aguda o en dosis repetidas. Para estos disolventes, se asume que niveles por debajo de los 50 mg al día no conllevan riesgo para la salud. En el caso de los disolventes que no tienen un PDE definido por la ICH Q3C, se deberá calcular un valor de seguridad en base a los datos toxicológicos disponibles.
Existen dos aproximaciones para establecer el límite de disolvente en el producto terminado en base al PDE del disolvente. La opción 1, generalmente utilizada cuando la dosis diaria no excede los 10 gramos al día, calcula la concentración límite de disolvente en cada excipiente, sustancia o producto a partir del cociente entre el PDE y la dosis. La opción 2 contempla el sumatorio de la cantidad de disolvente en cada componente del producto de forma que el sumatorio no exceda el valor del PDE, aunque de forma individual, en cada componente, si se podría exceder esta cantidad. En los casos en los que no se cumplan ninguna de las dos opciones, será necesario implementar diferentes estrategias que van desde el control de disolvente en producto final para verificar su eliminación a través del proceso, desarrollo de etapas adicionales de eliminación de disolventes o evaluación toxicológica y análisis riesgo-beneficio individualizados.
En Azierta, consultoría de industria y salud, contamos con un equipo de toxicólogos expertos en realización de evaluaciones toxicológicas y análisis de riesgos pormenorizados de impurezas como los disolventes residuales. Para más información visite nuestra web….
