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Estudios Toxicológicos para la definición de valores PDE/ADE

Estudios Toxicológicos para la definición de valores PDE/ADE en el Análisis de Riesgo para Instalaciones Multiproducto

La compatibilización de productos en las líneas de fabricación y la necesidad de tener o no instalaciones dedicadas para evitar la posibilidad de contaminaciones cruzadas, se plantea como duda constante en el ámbito de la fabricación farmacéutica.

Hasta ahora la normativa generaba una serie de malas interpretaciones y de indefiniciones en este sentido, que se intentan corregir con la entrada en vigor de las nuevas directrices de la EMA sobre la definición de los límites de exposición para el análisis de riesgos en instalaciones multiproducto (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012, Noviembre 2014).

Tanto la nueva guía EMAcomo las revisiones de los capítulos 3 y 5 de las GMP (en vigor desde el 1 de Marzo 2015) determinan una nueva forma de afrontar el análisis de riesgos para instalaciones multiproducto o la necesidad de instalaciones dedicadas, así como la fijación teórica de los límites de limpieza.

Esta normativa introduce como punto de partida la elaboración de informes toxicológicos y el cálculo científico de los valores de exposición diaria permitida (PDE/ADE) basado en datos farmacológicos, toxicológicos y farmacocinéticos. Estos valores son utilizados, no sólo para definir los límites que deben cumplir las validaciones de limpieza, sino para evaluar la posibilidad de compatibilizar productos en una línea multiproducto y como criterio objetivo para definir el riesgo de contaminación cruzada.

Calculo PDE

Se define PDE o exposición diaria aceptable, como la dosis de un producto que puede penetrar en el organismo diariamente, durante toda la vida, sin que resulte perjudicial para la salud. La determinación del PDE se realiza en varias etapas (figura 1)

  • Identificación del peligro. Se realiza una revisión de todos los datos disponibles (en animales y humanos) para cada producto. Esta revisión incluye información sobre mecanismo de acción, estudios de toxicidad con dosis repetidas, potencial carcinogénico, estudios de genotoxicidad in-vitro e in-vivo, estudios toxicológicos sobre reproducción, etc.
  • Identificación de los efectos críticos. Se realiza la evaluación de los efectos terapéuticos y adversos en humanos.
  • Establecer el valor de NOAEL, dosis máxima que no produce efectos adversos observables (No-Observed-Adverse-Effect-Level), para los efectos críticos observados. En caso de que no sea posible determinar un valor de  NOAEL será necesario utilizar un valor de LOAEL o dosis más baja capaz de producir efectos adversos (Low-Observed-Adverse-Effect-Level).
  • Aplicación de factores de corrección o de incertidumbre para la obtención del valor final de PDE.

El cálculo del valor de PDE viene descrito en los anexos 3 de la ICH Q3C (R4) y VICH GL 18 con la siguiente ecuación:

PDE =  NOAEL x Peso individuo

           F1 x F2 x F3 x F4 x F5

El valor de PDE se basa, por tanto, en un valor de NOAEL (o LOAEL en su defecto), el peso corporal del individuo y una serie de factores de incertidumbre o corrección según el compuesto, la toxicología y la farmacocinética. Se aplican los siguientes factores de incertidumbre (figura 2):

F1: Factor que considera la extrapolación entre especies y que se establece en base al ratio de la masa corporal entre las diferentes especies. Los valores para este factor varían desde 2 (extrapolación de perros a humanos) hasta 12 (de ratones a humanos).

F2: Es un valor convencional para poder cubrir la variabilidad entre individuos. Se considera un valor arbitrario de 10 para cubrir todas las eventualidades.

F3: Es un factor que considera la duración de los estudios toxicológicos, con valores entre 1 (para estudios que duran la mitad de la vida del animal) y 10 (en estudios de corta duración, menor de tres meses para roedores y menos de dos años para no roedores).

F4: Factor aplicable en caso de toxicidad severa (carcinogenicidad, genotoxicidad, teratogenicidad, neurotoxicidad, efectos en la reproducción, etc.) con valores entre 1-10.

F5: Factor empleado en caso de que no sea posible utilizar el valor de NOAEL. Se emplea un valor de 10 en caso de que se utilice el LOAEL para los cálculos de PDE.

Finalmente, es necesario aplicar un factor de extrapolación a otras rutas de administración  (PK) siempre que exista una clara modificación de la biodisponibilidad (>40%) por estas causas.

El informe toxicológico final en el que se base el cálculo de los valores de PDE, debe estar basado en revisiones bibliográficas, empleando monografías, bases de datos médicas y toxicológicas, libros de texto, publicaciones científicas, etc. recurriendo, en la medida de lo posible, a las fuentes originales de los estudios tanto en animales cómo en humanos. Toda la estrategia de búsqueda debe estar documentada. Es necesaria además una discusión del experto relativa a los efectos críticos y a la selección de los parámetros toxicológicos, además de la explicación de los factores de ajuste.

El valor final de PDE obtenido a partir de los procedimientos descritos será el punto de partida para el cálculo de los límites de limpieza.

 
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