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Cómo gestionar y mantener los análisis de riesgos de impurezas elementales de acuerdo a ICH Q9, ICH Q10 y a ICH Q3D

La normativa ICH Q3D tiene por objetivo limitar la presencia de impurezas elementales potencialmente tóxicas en medicamentos. Para los medicamentos de uso humano, la fecha clave para la implementación era el 1 de Enero de 2018. A partir de dicha fecha se confirmaba la entrada en vigor de la ICH Q3D y la desaparición del test de metales pesados de las farmacopeas.

En un escenario ideal, un fabricante/titular habría completado todos los análisis de riesgos (e implementado las medidas de control apropiadas) para todos sus productos antes del 1 de Enero… aunque en la práctica muchos fabricantes/titulares están todavía terminando este trabajo. Esto se debe a que la implementación de esta normativa es compleja y requiere formación, dedicación de tiempo y una inversión de recursos importante. En cualquier caso, es muy importante que tengamos en cuenta que esto no es un “one-time exercise”, es decir, no debemos pensar que la dedicación de tiempo y recursos ha terminado cuando se aprueba un análisis de riesgos.

La propia normativa incluye un apartado en el que deja claro que “el análisis de riesgos debe ser reevaluado ante cualquier cambio en el producto o en los componentes que pueda potencialmente modificar el contenido de impurezas elementales en el producto”. Es decir, cambios en materias primas o proveedores de las mismas, en rutas de síntesis, en procesos o equipos, en el material de acondicionamiento, en instalaciones… se debe gestionar de acuerdo a las directivas ICH Q9 (Quality Risk Management) e ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System).

 gestionar riesgos impurezas elementales

Teniendo esto en cuenta… la pregunta que nos hacemos es la siguiente: ¿Cómo se puede gestionar la revisión de los análisis de riesgos de impurezas elementales?

Para poder responder a esta pregunta primero nos tenemos que plantear otra: ¿Cuál es el objetivo de revisar los análisis de riesgos? Es evidente que el objetivo es mantener la información actualizada, de forma que la estrategia de control sea adecuada al riesgo. Esto nos lleva a la siguiente pregunta: ¿De qué forma puede estar “desactualizada” la información de los análisis de riesgos? Y con esto hemos llegado a la cuestión clave: la información queda desactualizada en dos escenarios: 1) cuando se produce un cambio directo (por ejemplo incluimos un nuevo proveedor de excipiente) y 2) con el paso del tiempo (periodo de validez). Por tanto hay que enfocar el mantenimiento de los análisis de riesgos de impurezas elementales desde dos enfoques: i) Un enfoque “reactivo”, ante un cambio; y ii) un enfoque “proactivo” que permita actualizar con una periodicidad adecuada los análisis de riesgos.

  • Enfoque “reactivo”: Este tipo de actualizaciones se deberían basar en el sistema de control de cambios implementado por Calidad: Una posible propuesta sería incluir un apartado de “impacto sobre impurezas elementales” en los modelos de controles de cambio; de esta forma se determinará el alcance de un cambio: si afecta a uno o a varios análisis de riesgos; si puede impactar en la estrategia de control… de esta forma el control de cambios se terminaría de aprobar tras valorar realmente su impacto en los análisis de riesgos. Ponemos un par de ejemplos:
    1. Cambio de fabricante de API: Al proponerse el control de cambios se evaluaría el impacto en el análisis de riesgos correspondiente (a priori este cambio impactará a un número bajo de productos), para lo cual se debería recopilar la información correspondiente y se actualizarían la estrategia de control (si aplica) y la versión del informe.
    2. Cambio de fabricante de excipiente: Se seguiría el mismo procedimiento que en el caso anterior, pero en este punto cabe reconocer que el cambio puede impactar a un número elevado de productos… y puede no ser totalmente práctico actualizar todos. No existe un enfoque único, y cada compañía debería establecer sus criterios a la hora de decidir si se actualizan todos los análisis de riesgos que estén afectados por el cambio (que sería lo ideal, pero puede llegar a consumir muchísimo tiempo) o si se gestionan a través de la determinación de “peor-caso” (en cuyo caso habrá que definir con criterios claros y de acuerdo a ICH Q3D lo que se considera “peor-caso” y tener una estrategia de actualización periódica de informes).
  • Enfoque “proactivo”: Este tipo de actualizaciones se basan en la revisión periódica de la documentación (relativa a datos analíticos de producto y/o materias primas, equipos, servicios y material de acondicionamiento). Para esto, el primer paso es establecer el periodo de validez de cada informe… y no hay, a día de hoy, ningún documento oficial en el que se establezca la periodicidad con la que revisar esta documentación. Por tanto cada compañía deberá establecer, en base a un análisis de riesgos de acuerdo a ICH Q3D, el periodo de validez de cada informe. En este punto, el consejo sería establecer una frecuencia basada en la necesidad real; y no de forma arbitraria (por ejemplo podría ser exagerado asumir una validez anual, pero sería también poco útil una revisión cada 5 años). De acuerdo a nuestra experiencia con ICH Q3D, los factores a valorar a la hora de determinar el periodo de validez de un informe serían:
    1. Cómo de cerca de los límites aceptables se encuentra el producto: cuanto más cerca de los límites, mayor importancia tendrá mantener la información actualizada y por tanto menor periodo de validez.
    2. La ingesta diaria máxima (MDI, del inglés Maximum Daily Intake): cuanto mayor es la MDI, mayor es el riesgo de que pequeñas variaciones en el contenido de impurezas elementales puedan modificar la conclusión del informe y por tanto menor periodo de validez.
    3. La información disponible de materias primas: se debería considerar un menor periodo de validez en aquellos informes en los que la calidad y/o cantidad de información disponible de las materias primas sea menor. Esto se debería valorar conjuntamente con el peso específico de los componentes de los que no se dispone de información (% en la fórmula final).

Con estos parámetros (e incluso otros que puedan plantearse según el caso) se debería establecer un criterio que permita establecer un periodo de validez en función de las necesidades reales de cada producto. Por último, quedaría discutir cuáles serían los plazos mínimos y máximos a considerar… y sobre esto no hay (todavía) nada definido. Según nuestra experiencia, el periodo de validez mínimo podría establecerse en 1 año; y el periodo de validez máximo no debería sobrepasar 3 años.

 

Según se vaya generando experiencia en la gestión del ciclo de vida se podrán actualizar y/o refinar los criterios… pero esto será, al menos, un punto de partida.

 

Desde Azierta podemos ayudarte en todos los pasos requeridos por la normativa ICH Q3D, desde la implementación hasta el mantenimiento de los informes, y nos adaptamos a tus necesidades específicas.

Contacta con nosotros: paulino.alonso@azierta.com

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