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¿Cómo determinar el periodo de validez de un análisis de riesgos de impurezas elementales?

¿Qué es un análisis de riesgos para impurezas elementales?

La normativa ICH Q3D sobre impurezas elementales requiere un análisis de riesgos detallado que tenga en cuenta todas las posibles fuentes de contaminación en un producto. Esto supone un ejercicio de recopilación de documentación (sobre el producto, los procesos, equipos, materiales en contacto con producto, documentación de proveedores de materias primas, etc.) para, en base a los criterios toxicológicos y de calidad, establecer las acciones necesarias para garantizar que el contenido en impurezas elementales está bajo control en los productos finales.

Estos análisis de riesgos suponen por tanto un documento GMP que incluye la justificación de especificaciones para las impurezas elementales, según lo registrado en el Dossier. Como tal, este documento GMP debe actualizarse de forma periódica con el fin de revisar que la estrategia de control sigue siendo adecuada. En publicaciones anteriores hemos abarcado qué cambios conllevan una actualización del informe de impurezas elementales. En este post, vamos a completarlo con la otra parte: Si no hay cambios, ¿hasta cuándo es válido mi análisis de riesgos?

¿Cómo determinar el periodo de validez de un análisis de riesgos de impurezas elementales?

Hasta la fecha no hay ningún documento oficial en el que se establezca la periodicidad mínima o máxima con la que actualizar los análisis de riesgos. Por tanto, cada compañía deberá establecer el periodo de validez de cada informe. Para evitar criterios arbitrarios, nuestra propuesta es determinar este periodo de validez en base a un criterio objetivo, de forma de cada informe tenga su propia caducidad. Este criterio objetivo se logra con un análisis de riesgos basado en la propia normativa ICH Q3D. Compartimos nuestro enfoque a continuación:

  • OBJETIVO: establecer un periodo de validez para todos los informes de impurezas elementales, de forma que durante todo el ciclo de vida del producto se esté garantizando de una forma actualizada la seguridad en relación con las impurezas elementales (dicho de otra forma, que la estrategia de control establecida sigue siendo válida a lo largo de la vida del producto).
  • PROCEDIMIENTO:

El riesgo por el cual se debe establecer una revisión periódica de los informes de impurezas elementales tiene que ver con la validez del resultado del informe. De acuerdo a ICH Q9, se definen primero los parámetros que se consideran críticos a la hora de que pueda variar el resultado de un informe:

  • Resultado muy cercano al límite de aceptación a Muy crítico
  • Ingesta diaria máxima à Muy crítico
  • Información disponible de componentes a Crítico

El tipo de análisis de riesgos idóneo para este objetivo es el FMEA (muy útil para ponderar los distintos parámetros que pueden afectar a un resultado). A continuación, se detallan los parámetros críticos y se propone un nivel de riesgo asociado a un número (RN, ‘risk number’) para cada rango:

 

Resultado cercano a límites de aceptación

Se considera que cuando un resultado se encuentra muy cercano a un límite de aceptación, las posibles variaciones en el contenido de impurezas elementales pueden conllevar a un resultado distinto. De esta forma, se establece que:

  • Cuando un producto tiene una o más impurezas por encima del 30% del PDE se ha debido revisar convenientemente la estrategia de control. Esta estrategia de control es la que garantiza que los lotes liberados cumplen con los límites establecidos para cada impureza y por tanto variaciones en el contenido de EIs en este tipo de casos tienen un riesgo alto de modificar las conclusiones.
  • Cuando un producto tiene todas las impurezas por debajo del 30% del PDE y no requiere controles adicionales, se considera que las variaciones en el contenido en EIs podrían llegar a alcanzar o superar dicho límite si el valor se encontrase por encima del 15% del PDE. Por tanto, se considera que tienen un riesgo medio.
  • Cuando un producto tiene todas las impurezas por debajo del 15% del PDE y no, se considera que las variaciones en el contenido de EIs difícilmente pueden llegar a alcanzar o superar dicho límite y por tanto se considera riesgo bajo.

 

Teniendo esto en cuenta, se proponen los siguientes niveles de riesgo para este parámetro:

‘X’ se refiere al valor en todas las impurezas elementales a tener en cuenta en un producto.

 

Ingesta diaria máxima (MDI)

La ingesta diaria máxima o MDI es un parámetro clave en el resultado de los informes de impurezas elementales. Cuanto mayor es la ingesta diaria, mayor riesgo de que pequeñas variaciones en el contenido de impurezas del producto puedan resultar en una actualización de la estrategia de control. De esta forma, se establece que:

  • Cuando un producto tiene una dosis máxima inferior a 10 gramos/día (dosis máxima establecida en ICH Q3D como “Opción 1”) se considera una dosis baja a efectos de impurezas elementales y por tanto el riesgo de variación es bajo.
  • Cuando un producto tiene una dosis máxima por encima de 10 gramos/día pero por debajo de 100 g/día, se considera que el riesgo de variabilidad es medio. Se determinan 100 gramos/día dado que por experiencia es aproximadamente el límite de dosis en los que los métodos básicos de screening de impurezas elementales (por ICP) aún son adecuados.
  • Cuando un producto tiene una dosis por encima de 100 g/día, pequeñas variaciones en el contenido de impurezas pueden tener un impacto alto en el resultado y por tanto se categoriza como riesgo alto.

Teniendo esto en cuenta, se proponen los siguientes niveles de riesgo para este parámetro:

 

Información disponible de componentes

A la hora de realizar los informes de impurezas elementales, un punto importante es la disponibilidad de información de los proveedores. A pesar de que la falta de información siempre se ha tenido que cubrir con márgenes amplios y/o en base a conocimiento previo o productos similares, se considera conveniente que la información sea lo más precisa y esté lo más actualizada posible. En cualquier caso, la falta de información específica siempre debe ser entendida como un posible riesgo y por ello se establece que:

  • Cuando en un producto no se dispone de información específica de uno o más o componentes, y que entre todos supongan más de un 50% de la formulación en peso, se considera que el riesgo es alto y el periodo de validez (entendido como tiempo hasta siguiente revisión) podría ser menor.
  • Cuando en un producto no se dispone de información específica en uno o más componentes que no suponen más del 50% de la formulación en peso, se considera un riesgo moderado, y si no suponen más del 20% en peso, se entiende que el riesgo es medio.
  • Cuando en un producto no se dispone de información específica en uno o más componentes que no suponen más del 5% de la formulación en peso, se considera que el riesgo ya está controlado por el análisis de riesgos.

Teniendo esto en cuenta, se proponen los siguientes niveles de riesgo para este parámetro:

 

Con los valores propuestos se considera que

  • Se pondera el riesgo en función de la criticidad, dando mayor peso al resultado del informe y a la dosis del producto que a la falta de datos, que ya se ha debido tener en cuenta debidamente en el primer informe
  • Se considera también cubierto el riesgo asociado a la vía de administración ya que estará englobado dentro del primer punto (resultado del análisis de riesgos).

También cabe destacar que se ha valorado incluir parámetros tales como número de lotes por año, pero al ser datos externos al análisis de riesgos no se ha considerado apropiado (todos los informes deben estar debidamente actualizados, independientemente de ser un producto de alta o baja rotación).

 

Determinación del periodo de validez de un informe

Una vez determinado el riesgo de cada uno de los puntos críticos de un informe, se calcula un Valor total de Riesgo (TRN=’total risk number’) de la siguiente forma:

TRN = RN (%PDE) x RN (MDI) x RN (datos)

El valor de TRN resultante está directamente relacionado con el riesgo de variabilidad en el resultado del análisis de riesgos y por tanto con el periodo de validez del mismo. Las siguientes tablas muestran las posibles combinaciones y niveles de riesgo:

Primero, teniendo en cuenta % respecto a PDE y MDI

Luego, teniendo en cuenta también la potencial falta de datos:

La propuesta de periodo de validez, siguiendo con los estándares generales de GMP en Industria Farmacéutica, se establece con un máximo de 3 años y un mínimo de 1 año. En base a esto, se propone la siguiente categorización:

Conclusión

Con esta propuesta estaremos determinando la validez de los informes en base a un criterio científico y no arbitrario, y nos permitirá focalizar los recursos de una forma más eficiente.

Desde Azierta podemos ayudarte con la implementación y el mantenimiento de la ICH Q3D durante todo el ciclo de vida, incluyendo la creación de procedimientos de gestión.

Rellena nuestro formulario de contacto para más información o escríbenos a: info@azierta.com

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