Para medicamentos veterinarios la EMA, en sus directrices de noviembre de 2014 (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012) establece que si bien sería posible calcular un valor PDE para valorar el riesgo en cada una de las especies diana, un enfoque más práctico es asumir que la población humana es la que va a exponerse y, por lo tanto, el nivel de contaminación puede establecerse a partir de los datos de toxicidad para humanos.
Tanto la directriz de la EMA (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012), ya implementada para medicamentos de uso humano y que entrará en vigor en junio de 2016 para veterinarios, como las revisiones de los capítulos 3 y 5 de las GMP (en vigor desde el 1 de marzo de 2015), determinan una nueva forma de afrontar el análisis de riesgo para instalaciones multiproducto o la necesidad de instalaciones dedicadas, así como la fijación teórica de los límites de limpieza.
La normativa de la EMA (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012) introduce como punto de partida la elaboración de informes toxicológicos y el cálculo científico de los valores de exposición diaria permitida (PDE) basado en datos farmacológicos, toxicológicos y farmacocinéticos.
Niveles máximos de residuos (MRLS) Versus PDE
En el ámbito veterinario puede surgir la duda de por qué no utilizar los Niveles Máximos de Residuos (Maximum Residue Levels o MRLs) que recoge la normativa CR(EU) No 37/2010 en vez del valor de PDE.
Los MRLs son valores umbral, específicos del principio activo que permiten validar si los tiempos de espera se están cumpliendo y proteger al consumidor de la exposición a los posibles residuos del tratamiento. Aunque son muy útiles como marco de referencia, no pueden extrapolarse para las validaciones de limpieza y análisis de riesgo en plantas multiproducto, por una serie de diferencias en cuanto a objetivos y aplicación:
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Para el cálculo de valores MRLs se considera que la exposición previa del animal al principio activo es controlada. Conocemos la dosis, el tiempo de aplicación, los efectos, etc. Cuando hablamos de exposiciones por contaminación cruzada por propia definición son accidentales y desconocidas.
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Al establecer los valores MRLs, aun considerando que el ganado puede recibir el tratamiento por cualquier vía (parenteral, oral, intramamaria, tópica…), la exposición de la población al residuo es siempre por vía oral a través del consumo de alimentos procedentes del animal contaminado. Sin embargo, en el análisis de riesgos de fabricación en plantas multiproducto, es imprescindible tener en cuenta la vía indicada de los medicamentos producidos en la planta (oral en premezclas para piensos medicados, tópica en fabricación de antiparasitarios externos, etc.).
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En los valores MRLs es fundamental tener en cuenta el comportamiento farmacológico de la sustancia en el organismo de la especie destino, las diferencias de toxicidad entre el principio activo primario y sus metabolitos, los residuos generados y su ritmo y vía de excreción, etc. porque la exposición de la población a la sustancia siempre se produce después de un metabolismo previo por el organismo del animal. Por el contrario, la contaminación de un principio activo durante la fabricación implica que la contaminación no se producirá con un residuo ni metabolito, sino con el principio activo primario.
Definición de los límites de exposición
Los límites de exposición van a ser definidos a partir de los valores de exposición diaria permitida (PDE), definiéndose este valor como como la dosis de un producto que puede penetrar en el organismo diariamente, durante toda la vida, sin que resulte perjudicial para la salud.
En el caso de medicamentos veterinarios, para el cálculo del valor PDE es necesario tener en cuenta las características de cada especie animal y sus particularidades con respecto a humanos:
- Ciclos de vida y tratamientos más cortos.
- Pesos muy variables: de 100 veces inferior en avicultura o piscicultura a 100 veces superior en producción bovina, al calculado para la especie humana.
- Diferencias fisiológicas de la especie que afectan a la farmacocinética y farmacodinamia: la inactivación por el pH ruminal puede implicar una menor toxicidad para ciertos principios activos si el animal contaminado es un rumiante, respecto a si es un monogástrico.
- Vías de administración exclusivas (intramamaria, bolos orales de liberación lenta), etc.
Para medicamentos veterinarios, la EMA, en sus directrices de noviembre de 2014, EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012, establece que si bien sería posible calcular un valor PDE para valorar el riesgo en cada una de las especies diana, un enfoque más práctico es asumir que la población humana es la que va a exponerse y, por lo tanto, el nivel de contaminación puede establecerse a partir de los datos de toxicidad para humanos.
El disponer de un único valor PDE para cada principio activo, calculado a partir del peso y los factores de corrección aplicados a la especie humana, nos permite clasificar y categorizar en función de la peligrosidad de cada uno de ellos, con un valor normalizado para todos.
En el caso de principios activos destinados a animales no relacionados con la producción de alimentos (caballos, perros, gatos, etc.), la normativa es menos específica ya que no existe un riesgo directo para la población, pero se exige igualmente la caracterización del riesgo por contaminación cruzada mediante el establecimiento de un valor umbral seguro. En estos casos es aún más importante no sólo una revisión bibliográfica pormenorizada sino también el criterio del experto que permita que los valores obtenidos sean comparables con el resto, a la hora de la categorización y la aplicación de las medidas de control. En todos los casos sería necesario considerar las especificaciones concretas asociadas a cada especie diana.
Cálculo de PDE
El cálculo de PDE está expuesto en otro de los artículos que hemos publicado, así como un video-tutorial disponible en la web de Azierta:
Estudios Toxicológicos para la definición de valores PDE/ADE en el Análisis de Riesgo para Instalaciones Multiproducto,
Autora: Beatriz Carrero.
Video tutorial “PDE Calculation of Permitted Daily Exposure”
CONCLUSIONES
El cálculo de valores toxicológicos en el análisis de riesgo sigue unas directrices generales que permiten la comparación entre los valores normalizados de distintos productos, permitiendo la categorización de las sustancias para la definición de medidas técnicas y organizativas.
Así, como aproximación práctica según la guía EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012 se toman siempre los valores PDE en humanos aunque se trate de medicamentos veterinarios.
Sin embargo, algunos de los principios activos y formas medicamentosas utilizadas en veterinaria tienen una serie de características diferenciales propias. Esto hace que la revisión bibliográfica y el análisis de la información sean especialmente críticos a la hora de fijar estos valores umbrales, por lo que requiere de personal especializado en toxicología veterinaria para la selección del punto de partida y la aplicación de factores de corrección.
