ES

cart
Menu
Área privada
Cerrar sesión
Área privada
Iniciar sesión
Search
Buscar

Ha habido un error al hacer tu búsqueda

No hemos encontrado ningún resultado para tu búsqueda

Menu

Actualidad y noticias

Blog
Inicio > Blog > Toxicología

Optimización del análisis de riesgo de presencia de nitrosaminas

Introducción

A raíz de la nota informativa MUH 22/2019, publicada en septiembre de 2019, se inició un procedimiento para solicitar la opinión científica del Comité de Medicamentos Humano (CHMP) sobre las recomendaciones para evitar la presencia de nitrosaminas en medicamentos. Junto con la “crisis de los sartanes”, las retiradas de lotes de Ranitidina y la solicitud de la AEMPS a los titulares de autorización de comercialización para la realización de una evaluación del riesgo de formación de nitrosaminas, muchas preguntas han surgido en torno a este tipo de impurezas.

Nitrosaminas

Las nitrosaminas son uno de los desafíos a los que hoy en día se enfrentan los titulares de autorización de comercialización (TACs). Se han clasificado como posibles agentes carcinógenos, aunque el riesgo es bajo: la exposición por encima de ciertos niveles a largo plazo puede aumentar el riesgo de padecer cáncer. Corresponden a una familia de compuestos, siendo las más relevantes a día de hoy la NDMA, NDEA, NDIPA, NEIPA. La N-Nitrosodimetilamina (NDMA) es uno de los que se han identificado y cuantificado en los “sartanes”. 

Ciertos tipos de aminas y agentes nitrosantes se consideran precursores para la generación de nitrosaminas. La formación de estas impurezas depende del tipo de amina -siendo las secundarias las más reactivas-, de su estructura, de la concentración de agente nitrosante y del pH en el que se dé la reacción.

La formación química de las impurezas de nitrosaminas es muy compleja. Múltiples reacciones pueden ocurrir simultáneamente. Los productos dependen de las condiciones exactas de la reacción, incluyendo las concentraciones de reactivos, catalizadores e inhibidores, y la existencia de otras reacciones secundarias (Figura 1).

Los precursores pueden participar en cualquier etapa del proceso de fabricación, la formulación del producto acabado, durante el envasado o el almacenamiento. Por este motivo, los titulares de autorizaciones de comercialización, junto con los fabricantes de API y de productos terminados, deben realizar evaluaciones de riesgo, implementando normativas de gestión de calidad, tal y como se indica en la normativa ICH Q9.

Cuando se evalúa la síntesis del API y el riesgo, no se puede atribuir claramente a un paso de reacción entre la amina y una fuente del grupo nitroso, se debe pensar en fuentes extrínsecas de contaminación, como disolventes, reactivos, material de acondicionamiento, etc. (Figura 2).

Teniendo en cuenta su conocimiento de los procesos de fabricación y las posibles fuentes de impurezas de nitrosamina, los fabricantes de API y de productos terminados deberían cooperar con los TACs para evitar la formación de nitrosaminas y la contaminación de los medicamentos de uso humano.

Productos afectados

Tanto en el documento de la EMA/511347/2019 (Notificación a los TACs) como en el de preguntas y respuestas, se afirma que la evaluación de riesgo de presencia de nitrosaminas debe llevarse a cabo en todos los medicamentos de uso humano de síntesis química, independientemente de la vía de administración.

1. Evaluación de todos los productos a través de un análisis de riesgo para identificar los casos en los que pueden aparecer nitrosaminas tanto por formación como por contaminación cruzada

2. En base a los resultados del análisis de riesgo, podría ser preciso realizar ensayos analíticos de confirmación.

3. Desarrollo de las variaciones necesarias a nivel del proceso de fabricación y cambios en la autorización de comercialización. Es aconsejable priorizar los productos como indica la EMA, teniendo en cuenta la dosis máxima diaria, la duración del tratamiento, la indicación terapéutica y el número de pacientes tratado. Un enfoque óptimo, además, tendría en cuenta la estructura del API.

Identificación de fuentes

Al realizar el análisis de riesgo se deben tener en cuenta las causas fundamentales de la formación de nitrosaminas y/o posible contaminación. La EMA establece ocho causas a día de hoy, aunque no se descarta que puedan aparecer otras. Pueden formarse durante el proceso de síntesis por combinación de una amina o precursor con un agente nitrosante, como, por ejemplo, nitrito de sodio (NaNO2). La utilización de materias primas contaminadas en el proceso de fabricación del API, o el empleo dedisolventes, reactivos y catalizadores contaminados, pueden originar también impurezas nitrosaminas en el producto final, así como puede suceder con el aprovechamiento de material reciclado, incluida la recuperación subcontratada a terceros que desconocen el contenido de los materiales que están procesando, y los procesos de recuperación.

Otra causa a tener en cuenta es el uso de material de partida contaminado, o bien intermedios suministrados por proveedores que utilizan procesos o materia prima que pueden permitir la formación de nitrosamina. También es necesario vigilar la posible contaminación cruzada debida a distintos procesos ejecutados en la misma línea, así como errores relacionados con los operarios, como, por ejemplo, la separación de fases de forma inadecuada.

De igual modo, los procesos de degradación de materiales de partida, materiales intermedios y de medicamentos, incluidos los inducidos por reactividad inherente en combinación con el arrastre de NaNO2 u otros agentes nitrosantes, podrían generar este tipo de impurezas. En este caso podría ocurrir también durante la formulación o el almacenamiento del producto final.

Por último, entre otras causas, la contaminación con nitrosaminas ha sido detectada por la utilización de ciertos materiales de envasado en el producto terminado, en concreto un blíster. Un TAC formuló la hipótesis de que la nitrocelulosa contenida en el soporte de impresión de la lámina de aluminio podría reaccionar con las aminas de la tinta de impresión y generar nitrosaminas, y estas se podrían transferir al producto terminado bajo determinadas condiciones en el proceso de sellado del blíster.

Complejidad en la recogida de la información

Una vez se conocen las causas por las que se pueden originar las nitrosaminas, sabemos qué hay que examinar y es necesario reunir toda la información para poder realizar la evaluación de riesgo. Este paso es el gran reto, ya que hay que reunir toda la información del proceso de fabricación, que comprende desde la síntesis del API hasta el producto final, junto a la estabilidad del producto durante su vida útil. El volumen de información es muy extenso. A esta información hay que sumar la evaluación de riesgo de cada proveedor (proveedor de API, excipiente, sistema de cierre de contenedores, etc.). Y este es el principal obstáculo para realizar el análisis de riesgo solicitado. El proporcionar cuestionarios a los proveedores es clave para recoger la información requerida, ya que ayuda a optimizar tiempo y facilita en gran medida su recopilación.

Tiempos

La evaluación de riesgo de todos los productos deberá concluirse y deberá ser notificada a la autoridad competente dentro de los seis meses siguientes a la publicación de la notificación CMDh, es decir, antes del 26 de marzo de 2020. Nos vemos en un escenario de tiempo ajustado, donde las compañías deben planificar estrategias para hacer frente a esta situación y cumplir con los requerimientos de la EMA lo antes posible. Es recomendable desarrollar diferentes algoritmos para evaluar el riesgo de los productos y poder responder a tiempo ante la AEMPS. Esto permitiría agilizar y priorizar el análisis de los APIs, excipientes y materiales de acondicionamiento, de una forma ágil que permitirá poder ajustarnos a los tiempos exigidos por las autoridades reguladoras.

Equipo

Para manejar el riesgo de presencia de nitrosaminas de forma global y optimizar el proceso, es fundamental contar con un equipo multidisciplinar especializado con experiencia en evaluación toxicológica de impurezas. Dado que hay que priorizar los productos, realizar el análisis de riesgo y las pruebas de confirmación, así como realizar las variaciones en procesos de fabricación en los casos necesarios y cumplir con el plazo establecido, es necesario contar con químicos orgánicos y toxicólogos expertos.

 

Artículo extraído de la revista número 48 de Pharmatech (enero-febrero 2020).  Para ver el contenido en su formato original, pichad aquí. 

Autores: Eduardo Ródenas de la Rocha, Chief Scientific Officer; Ana Maria Castro, Toxicology Responsible y Javier Fernández, Toxicology Officer.

Volver

Publicaciones relacionadas

Trabajando en la nueva directriz de excipientes (2015/C 95/02)...

La directriz de excipientes del 19 de marzo de 2015 (2015/C 95/02) es de obligado cumplimiento para todos los titulares...

Leer más

ICH Q3D Productos difíciles de evaluar

Un año después de la entrada en vigor de la ICH Q3D, hacemos un repaso general de qué ha supuesto esta normativa en distintos...

Leer más

Líderes del sector farma & salud

100 profesionales

Más de 100 profesionales

500 clientes

Más de 500 clientes

9 años experiencia

9 años de experiencia

Innovadores

Líderes en innovación

Orientados cliente

Orientados 100% al cliente

Envíanos un formulario con tu consulta

¡Gracias por escribirnos! En breves nos pondremos en contacto contigo para ayudarte.
Ha habido un error al enviar tus datos, por favor, vuelve a intentarlo, o contacta con nosotros en el 912 77 10 76
Reservar cita

Reserve su cita para una video llamada con nuestros expertos

reservar
Utilizamos "cookies" propias y de terceros para elaborar información estadística y mostrarle publicidad personalizada a través del análisis de su navegación. Si continúa navegando acepta su uso. Más información y política de cookies