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Requisitos regulatorios en Europa VS USA (I)

En relación con la bioequivalencia de genéricos administrados de forma oral (PARTE I)

El objetivo de este post es comparar los requisitos regulatorios para los estudios de bioequivalencia en la Unión Europea frente a los exigidos en Estados Unidos. Estos requisitos deben de cumplirse a fin de presentar con éxito una solicitud de medicamento genérico y deben de estar de acuerdo con la Directiva 2001/83/CE, artículo 10.1, o bien, han de regirse por la normativa de solicitud abreviada para un fármaco: 21 CFR 314.94, respectivamente.

Debido a la amplia variedad de regulaciones en esta área, este post se centra en principios activos que se administran como formulaciones orales de liberación inmediata o de liberación modificada, incluyendo los que actúan localmente en el entorno gastrointestinal.

El objetivo es señalar las similitudes y diferencias en los requerimientos de las Agencias Europeas de Medicamentos frente a la Food and Drug Administration (FDA) con el fin de evaluar las posibilidades de armonización de los estudios necesarios para el registro en ambas regiones.

Requisitos regulatorios

Los ensayos clínicos in vivo que determinan los perfiles farmacocinéticos de las especialidades comparadas son los más habituales y las agencias reguladoras establecen unos requerimientos oficiales para la realización de estos ensayos de bioequivalencia.

Los parámetros farmacocinéticos evaluados para establecer la biodisponibilidad son: el área bajo la curva de la concentración de fármaco en el plasma frente al tiempo (AUC), la concentración máxima (Cmax) y el tiempo necesario para alcanzarla (tmax).

Las agencias europeas proponen, como criterio para la toma de decisión de bioequivalencia, la determinación del intervalo de confianza del 90% (nivel de significación, α=0,05) de cada uno de los parámetros farmacocinéticos evaluados (AUC, Cmax y tmax) en la formulación que pretende demostrar bioequivalencia (producto test) y su inclusión en el intervalo del 80-120% de los valores correspondientes al medicamento de referencia (este intervalo corresponde al 80-125%, cuando los datos son logaritmo transformados).

La FDA utiliza para la toma de decisión un ensayo en el que se evalúa si el límite inferior del intervalo de confianza es igual o superior a 0,8 por un lado, y/o si el límite superior de dicho intervalo es igual o inferior a 1,25. El nivel de significación, α, es también de 0,05.

La UE recomienda, además, la determinación del intervalo de confianza al 90% para el parámetro tmax, mediante un método no paramétrico. Las agencias reguladoras consideran este intervalo del ± 20 % aceptable desde el punto de vista clínico para la mayoría de los medicamentos.

 

Estudios de Bioequivalencia durante el ciclo de vida de un medicamento

La biodisponibilidad (BA) es un concepto farmacocinético que alude a la fracción y a la velocidad a la cual la dosis de fármaco administrada alcanza su diana terapéutica (canales, transportadores, receptores, que son macromoléculas proteicas), lo que implica llegar hasta el tejido sobre el que actúa.

Esta cuantificación, necesaria para dar operatividad al concepto, es prácticamente imposible de hallar en el hombre. Por ello, se considera equivalente a los niveles alcanzados en la circulación sistémica del paciente. Así pues, en la práctica, la biodisponibilidad es el porcentaje de fármaco que aparece en plasma.

Por lo general, se describe mediante una curva de concentración de fármaco en plasma frente al tiempo, lo que determina la cinética del fármaco. Esta cinética está influenciada por la formulación de un producto farmacéutico, su vía de administración y también por parámetros como la ingesta de alimentos, bebidas (por ejemplo, alcohol o zumo de pomelo) o, simplemente, por particularidades fisiológicas.

Se diferencia entre biodisponibilidad (BA) absoluta y biodisponibilidad relativa. La BA absoluta describe la disponibilidad sistémica de un fármaco en comparación con la administración intravenosa (i.v.) (que es por definición 100%), ver Figura 1 a continuación:

La BA relativa es una comparación de la biodisponibilidad entre diferentes tipos deformulación, por ejemplo, forma sólida oral frente a la solución oral como referencia (Figura 2, a continuación).

En este contexto, el producto de referencia podría ser una forma de dosificación diferente del fármaco, por ejemplo, tableta B frente a la solución oral A, así como una diferente formulación del fármaco en la misma forma de dosificación (comprimido B frente cápsula C o tableta D):

Mientras que en las solicitudes de aprobación de nuevos medicamentos, se evalúa la biodisponibilidad, para los genéricos debe demostrarse la bioequivalencia (BE) a un producto de referencia. Esto es así tanto en la Unión Europea (UE) como en Estados Unidos (EE.UU.).

De esta manera, el producto a testar (medicamento genérico) debe contener cualitativa y cuantitativamente el mismo ingrediente farmacéutico activo (API) y tener la misma forma farmacéutica que el medicamento de referencia.

De acuerdo con la Directiva 2001/83/EC, Art 10.2, en la Unión Europea la expresión «igual» para sustancias farmacéuticas (“drug substances”) incluye «diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros, complejos o derivados» de la sustancia farmacológica activa.

Mientras que, de acuerdo con 21CFR Parte 320A, en Estados Unidos, la definición de «igual» sólo incluye explícitamente diferentes sales o ésteres para la misma fracción terapéutica. Por tanto, la FDA diferencia entre los equivalentes farmacéuticos (misma sal o éster) y alternativas farmacéuticas (sal o ésteres diferentes).

En la UE, las diferentes formas orales como comprimidos, comprimidos recubiertos y cápsulas se definen como lo «iguales» siempre y cuando todos ellos tengan formulaciones de liberación inmediata.

Requisitos regulatorios Europa

En EE.UU, no hay una definición explícita disponible sobre «igual» forma farmacéutica, pero los fármacos de referencia han de estar incluidos en la lista de medicamentos de referencia (RLDS, Reference Listed Drugs) del Libro Naranja de la FDA. Una vez  se identifica un RLD, debe ser usado como producto de referencia para todos los estudios de BE con esta sustancia activa. Si no aparece ningún RLD, la elección del medicamento de referencia debe ser acordado en los EE.UU. por la FDA antes del inicio del estudio. Además, la BE debe chequearse tanto con producto de referencia de la UE y como de EE.UU., y el producto de referencia de la UE tiene que ser de origen europeo.

 La Bioequivalencia (BE) se refiere, por tanto, a la comparación experimental directa entre la relación de biodisponibilidad de un producto en ensayo y un producto de referencia. Para los medicamentos genéricos, la referencia es un producto farmacéutico aprobado anteriormente sobre la base de un     «expediente completo», incluyendo los estudios preclínicos y clínicos apropiados para producto de referencia.

 También puede que sea necesario establecer la Bioequivalencia durante el ciclo de vida de un medicamento, por ejemplo, en caso de un cambio en la formulación, de conformidad con las guías sobre las variaciones de la UE, sección B.II.a.3.

 Para un producto innovador, las variaciones relevantes que requieren una nueva formulación han de compararse con la formulación anterior. En cambio, las variaciones relevantes para genéricos, requieren de nuevo test de bioequivalencia frente al innovador, no frente a la formulación genérica anterior.

 Si dos formulaciones farmacéuticas con el mismo ingrediente activo cualitativa y cuantitativamente (pero no necesariamente con los mismos excipientes) demuestran que son bioequivalentes con un intervalo de confianza del 90% (IC) y con un rango de aceptación del 80 al 125%, se extrapola que su   rendimiento in vivo en relación con la seguridad y la eficacia también va a ser comparable.

Los parámetros relevantes para la evaluación de BA, así como para la BE van a ser la exposición total o medida de la biodisponibilidad, determinada por el área bajo la curva (AUC), la exposición pico o concentración plasmática máxima (Cmax) y el tiempo en el que se alcanza la (tmax).

Las AUC se calculan generalmente desde el momento de administración (t = 0) hasta el último punto de medición (AUC 0-t) y se extrapola a t = ∞ (AUC 0-∞). La extrapolación de hasta 20% de la AUC0-∞ se acepta tanto en la FDA y como en la EMA. Esto significa que el programa de toma de muestra debe permitir que el AUC0-t pueda cubrir el 80% de la AUC 0-∞.

Con el fin de establecer la bioequivalencia, las curvas de concentración plasmática/tiempo del producto de referencia (Producto A) y el producto a ensayar (Producto B) se comparan por medio de los parámetros AUC y Cmax, véase la Figura 3 a continuación:

Si se puede demostrar bioequivalencia dentro del rango de aceptación (límites 80-125%), no tienen que llevarse a cabo más estudios pre-clínicos y clínicos adicionales para el producto que se está testando y se establecería una similitud completa con los estudios llevados a cabo en su momento durante el desarrollo del producto de referencia.

Dependiendo del modo de acción de un fármaco, además de AUC y Cmax, la velocidad de absorción también puede ser de importancia para la determinación de bioequivalencia, especialmente en aquellos fármacos que tienen un inicio de acción muy rápido. En estos casos, se requieren características adicionales en los estudios farmacocinéticos, como, por ejemplo, en el caso de las formulaciones de liberación modificada.

Cabe señalar que un estudio de BE puede fallar en ambos casos, si la biodisponibilidad del producto a testar es inferior a la de la referencia o si es más alto. Si la biodisponibilidad del producto test es menor, la eficacia del fármaco puede ser menor que la requerida. Si la biodisponibilidad es mayor, el perfil de seguridad sería un motivo de preocupación.

Tal producto no podría ser catalogado como un genérico, sino que podría presentarse una aplicación híbrida en la UE, de conformidad con la Directiva 2001/83 / CE, artículo 10(4), incluidos los datos clínicos y pre-clínicos complementarios. Alternativamente, una opción podría ser considerar una reformulación del producto test.

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