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Actualización de los Dosieres de Registro

Documentación de registro frente a la documentación del fabricante

Como es sabido por todos, a lo largo de los últimos 60 años, los requisitos para el registro de medicamentos han sufrido importantes cambios. Esta situación, unida a los avances tecnológicos y a un entorno farmacéutico actual en constante cambio, genera la necesidad de una revisión periódica de los dosieres de registro para evitar que no estén debidamente actualizados, lo cual conllevaría implicaciones que en algunos casos no solo tiene consecuencias a nivel de cumplimiento normativo, sino también de negocio y que afectarán tanto a los Titulares del producto como a los fabricantes.

Punto de partida

Ante la necesidad de incrementar tanto los controles en los medicamentos antes de su uso en pacientes, como la evaluación, por parte de las autoridades sanitarias de los resultados obtenidos, el registro de medicamentos ha ido evolucionando a lo largo de los años, introduciéndose nuevos procedimientos y con una normativa en continua revisión.

En este sentido:

En 1986 se publicó la primera edición del Notice To Applicant (Volumen 2, The Rules Governing Medicinal Products in the European Union), seguida tres años más tarde de una actualización completa.

En 1995 comenzaron a aplicarse los procedimientos europeos centralizado y de reconocimiento mutuo y se vio la necesidad de separar la información sobre los procedimientos, de la información sobre formato y presentación del dosier.

Se publicó entonces, en 1998 y de forma separada, el Volumen 2B, que incluía guías para la compilación de los dosieres tanto en solicitudes europeas como nacionales, según las cuales os dosieres debían estructurarse en cuatro partes: parte I (datos administrativos), parte II (documentación de calidad), parte III (datos preclínicos) y parte IV (datos clínicos).

En 2000 se publicó el Volumen 2Ccomo consecuencia de la necesidad de disponer de guías regulatorias específicas y se actualizó el Volumen 2B en línea con los acuerdos internacionales ICH sobre la estructura y formato común del Documento Técnico Común (CTD), con la actual estructura de carpetas de los dosieres, obligatoria para la presentación de los dosieres desde 2003.

A todos estos cambios y actualizaciones legislativas hay que sumar aspectos como rotación de personal o cambios internos en la compañías, de manera que se dan situaciones en las que, para productos que a pesar de que están en línea con la normativa actual y cumplen todos los requisitos de calidad necesarios, se disponga de una documentación escasa, incompleta y desactualizada, lo que cual impide poner de manifiesto este cumplimiento ante las autoridades, partners o en auditorías internas. Podemos encontrarnos en los archivos de nuestra compañía, dosieres de medicamentos que apenas contienen un formulario, que fue completado con máquina de escribir, y unas pocas hojas más con datos antiguos de la compañía.

Implicaciones

DOSIER DE REGISTRO FRENTE A LA DOCUMENTACIÓN DE FABRICA

Las plantas de fabricación han ido modificando sus procesos de fabricación y control de acuerdo al estado del arte, lo que conlleva cambios a nivel de diferentes aspectos, ya sea la sustitución de un excipiente por otro similar, cambios en el proceso de fabricación o equipos utilizados, en los controles en proceso o en las etapas críticas, ajustes en las especificaciones del producto o modificaciones en los métodos de análisis. En muchas ocasiones no se llegan a remitir a los titulares de comercialización, y por lo tanto, no se comunican a las autoridades ni se registra en los correspondientes dosieres, con lo que la documentación de registro no estaría en línea con la de fábrica.

El que los dosieres de registro no estén debidamente actualizados tiene múltiples implicaciones, siendo especialmente importantes los casos de compra-venta de dosieres así como el compliance GMP.

En la compra-venta de dosieres, la empresa interesada en adquirir el dosier realizará una Due Diligence de toda la documentación técnica del dosier de cara a confirmar que este está actualizado conforme al estado del arte, es decir, que el dosier y la documentación de fábrica están armonizados y cumplen con la normativa actual. Este análisis permite al comprador conocer si serán necesarias variaciones para actualizar el dosier, las cuales le supondrían costes adicionales.

En el caso del compliance GMP, es muy importante que el dosier esté actualizado ya que tanto la AEMPS como el resto de Agencias Europeas, durante sus auditorías GMPs a los fabricantes de producto terminado, han incrementado su interés en la revisión del módulo de calidad que los fabricantes deben tener incluido en sus archivos. Si los titulares de la autorización de comercialización no tienen sus dosieres actualizados, evidentemente los fabricantes tampoco los tendrán, lo cual hará saltar las alarmas del auditor que podría incluso tomar medidas como poner el producto en cuarentena o retirarle del mercado.

PROBLEMÁTICA A NIVEL REGULATORIO

No tener un dosier consolidado o no tener ni siquiera la documentación autorizada, nos va a generar enormes complicaciones. Veamos algunos ejemplos sobre los problemas que podemos tener con un producto muy antiguo sin documentación:

El fabricante, autorizado para el producto terminado hace ya varios años, fue adquirido por otra compañía, cambió de nombre y nunca se presentó la correspondiente variación.

Sustitución o adición de un sitio de fabricación del producto terminado:

Documentación a presentar:

En el formulario de solicitud de modificación se deberán indicar claramente los fabricantes «actuales» y «propuestos» del producto terminado que figuran en la sección 2.5 del formulario de solicitud.

Problema:

Cuando el evaluador compare los datos del sistema con lo que indicamos como “actual” detectará una incongruencia y la variación no podrá ser evaluada.

 

El TAC desea realizar un cambio de fabricante, y al revisar los datos del fabricante actual con los datos de nuestro anexo II nos damos cuenta de que se está utilizando un excipiente no declarado. El evaluador detectará esta situación y el cambio de fabricante no podrá ser evaluado.

El fabricante autorizado nunca comunicó un cambio en el proceso de producción que tuvo lugar hace años, e incluso en aquel entonces la Autorización de Comercialización pertenecía a otra compañía. Ahora el producto es nuestro y el fabricante nos comunica la necesidad de realizar un nuevo cambio en el proceso de fabricación.

Cambios del proceso de fabricación del producto terminado:

Documentación a presentar:

En el caso de las formas de administración sólidas: datos de las características de disolución de un lote de producción representativo y datos comparativos de los tres últimos lotes del proceso anterior;

Problema:

No disponemos de datos de las características de disolución de lotes fabricados con el proceso anterior

ABORDAJE DE UN PROYECTO DE ACTUALIZACIÓN DE LOS DOSIERES

A la hora de abordar un proceso de actualización de dosieres, el primer paso es realizar un análisis de situación globalcentrado en el número de dosieres objeto de revisión y la antigüedad de los mismos, para posteriormente establecer una estrategia de trabajo que constaría de las siguientes etapas:

Análisis de la documentación disponible del dosier:

Dosier original (si existe)

Documentación de las variaciones: en papel, soporte electrónico …

Recopilación de todas las autorizaciones: desde la primera autorización del dosier hasta la última variación presentadas para crear un histórico del producto.

Revisión de la documentación recopilada hasta el momento y evaluar su validez de acuerdo con la legislación actual.

Recopilación de los documentos generados por el fabricante: guías de fabricación y acondicionado, especificaciones de todos los materiales, métodos de control, datos de estabilidad, etc.

Comparativa de la documentación recibida por los fabricantes con la documentación identificada como autorizada y vigente.

Identificar las diferencias y definir una estrategia de variaciones para actualizar el dosier.

Una vez autorizadas todas las variaciones, preparar un dosier consolidado en formato Nees o eCTD. Este dosier consolidado será la secuencia 0000 y a partir de aquí ya dispondremos de toda la documentación actualizada.

CONCLUSIÓN

En el entorno actual, la revisión y actualización continua de los dosieres de registro resulta clave para asegurar que la documentación de los productos está en línea con una normativa en constante revisión.

La falta de actualización de los dosieres no es un solo tema de cumplimiento normativo, sino que puede tener impacto a nivel de negocio y en la valoración económica de la autorización de comercialización. Es un activo de la empresa que pierde valor a medida que la divergencia con la normativa aumenta.

Esta actualización requiere de un equipo multidisplicinar ya que en muchos casos la actualización tiene implicaciones clínicas, analíticas, de proceso, cumplimiento de proveedores, sistema de calidad….  En caso de que esta actualización sea realizada por una empresa externa, debe contar con estos recursos para que sea un éxito.

En Azierta, somos expertos en Regulatory Affairs y nos adaptamos a las necesidades de nuestros clientes para garantizar el éxito de sus proyectos. Apoyamos a nuestros clientes a través de distintas fórmulas de colaboración desde soporte experto personalizado, hasta formaciones “in company” de sus empleados. Contacta con nuestros expertos. 

BIBLIOGRAFÍA

http://www.ich.org/products/ctd.html

Volume 2B. Notice to Applicants Medicinal products for human use: https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-2/b/update_200805/ctd_05-2008_en.pdf

https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-2_en

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